Sperimentazioni cliniche: un costo, un business o un bene pubblico?

Complice la scarsità di finanziamenti pubblici, la maggior parte degli studi clinici condotti in Italia è sponsorizzata dall’industria farmaceutica, che ne finanzia e spesso ne orienta obiettivi e disegno. Secondo il 21° Rapporto nazionale sulle sperimentazioni cliniche dei medicinali dell’Aifa, solo il 17,3% degli studi è no profit, promosso da ospedali, università, Irccs, associazioni scientifiche, fondazioni e Asl. Gli investimenti dell’industria nelle sperimentazioni cliniche in Italia ammontano a circa 700 milioni di euro l’anno, secondo Farmindustria. Per ospedali e Irccs i benefici sono rilevanti e molteplici. Uno studio italiano sui trial onco-ematologici ha mostrato che per ogni 1.000 euro investiti dallo sponsor gli ospedali ottengono mediamente 2.200 euro di risparmio grazie ai costi assistenziali evitati, soprattutto per farmaci e procedure. Addirittura, la stima è al ribasso: come puntualizzano gli autori, l’analisi non include in modo sistematico il risparmio derivante da visite specialistiche, esami diagnostici di laboratorio o per immagini (Tc, Rm, Pet) o procedure cliniche. Secondo la Federazione europea delle industrie e delle associazioni farmaceutiche – Efpia, i trial clinici generano ogni anno tra 1 e 1,5 miliardi di euro di benefici economici per i sistemi sanitari europei.

Ai vantaggi economici si aggiungono quelli per i pazienti, che possono accedere a terapie innovative prima della loro disponibilità sul mercato. La letteratura mostra inoltre che gli ospedali più attivi nella ricerca tendono ad avere migliori performance organizzative e migliori esiti clinici, anche per i pazienti non coinvolti negli studi. «Da tempo lavoriamo per aumentare la consapevolezza del valore degli studi clinici per gli ospedali, in termini di ritorno economico, competitività ed esiti clinici», spiega Massimo Di Maio, presidente dell’Associazione italiana di oncologia medica – Aiom e direttore dell’Oncologia medica della Città della Salute e della Scienza di Torino. «La ricerca è parte integrante dell’assistenza, non un’alternativa alla buona pratica clinica».

Su VITA magazine di Luglio-Agosto, appena uscito, la sezione ProdurreBene contiene una interessante indagine sulla responsabilità sociale del settore Pharma:

L’Unione europea, con l’iniziativa Act Eu, punta a rafforzare la competitività del continente nella ricerca clinica. Ma se in passato si guardava soprattutto al numero di studi avviati e agli investimenti, oggi cresce l’attenzione alla qualità delle evidenze prodotte e alla loro utilità. Gli studi dovrebbero quindi rispondere a quesiti clinici rilevanti, non necessariamente legati a interessi commerciali. Eppure, è spesso lo sponsor a definire protocollo, endpoint, criteri di inclusione ed esclusione, comparatori e piano statistico, naturalmente sotto il controllo delle autorità regolatorie e dei comitati etici. Chi finanzia la ricerca esercita un’influenza significativa nella definizione dei quesiti e delle evidenze prodotte. Più voce andrebbe data ai clinici ricercatori. «La questione dell’influenza dei clinici nell’identificazione dei quesiti nel disegno degli studi vale sia per gli studi profit che per gli studi no profit. Nel caso dei primi, si dovrebbe puntare a ottimizzare il ruolo dei clinici in fase di stesura dello studio e nella scelta dei quesiti» dice Di Maio. Lo Steering Committee che approva il protocollo comprende anche i clinici, ma il loro margine di intervento è spesso limitato. «Spesso vengono evidenziati degli aspetti da migliorare ma, ciononostante, il protocollo arriva ai singoli centri già impacchettato e definito». Ciò avviene spesso nonostante le indicazioni formulate sia dagli specialisti sia, in alcuni casi, dalle stesse autorità regolatorie.

È questo un tema cruciale. Come evidenzia anche Franco Perrone, direttore della Struttura complessa di sperimentazioni cliniche presso l’Istituto Nazionale Tumori Pascale di Napoli, uno dei centri oncologici più attivi a livello nazionale, e Presidente di Fondazione AIOM. Con Di Maio è di recente intervenuto con un editoriale sui quesiti non risolti dagli studi registrativi. Un esempio è quello dei trial sull’immunoterapia nel trattamento perioperatorio di diversi tumori. Molti trial hanno confrontato la chemioterapia neoadiuvante da sola con una strategia che aggiungeva l’immunoterapia sia prima dell’intervento chirurgico sia nella successiva fase adiuvante. Un’impostazione che ha consentito di dimostrare il beneficio dell’approccio complessivo, ma non di stabilire quale fosse il contributo specifico dell’immunoterapia somministrata dopo l’intervento. «Un disegno a tre bracci (uno con la sola chemioterapia, uno con la chemioterapia associata all’immunoterapia esclusivamente nella fase preoperatoria e un terzo con l’immunoterapia sia prima sia dopo l’intervento), impostazione proposta da numerosi clinici e richiamata anche dalla FDA, avrebbe consentito di rispondere anche alla domanda clinicamente rilevante sul contributo specifico dell’immunoterapia somministrata dopo l’intervento» conclude Di Maio. «Tuttavia, molti studi registrativi hanno continuato a utilizzare il tradizionale disegno a due bracci, privilegiando la dimostrazione dell’efficacia della strategia perioperatoria nel suo complesso rispetto alla possibilità di quantificarne le singole componenti». In questi casi, nell’attuale quadro regolatorio, la ricerca indipendente è essenziale. Ma va finanziata.

Particolarmente importante è, poi, la ricerca post-registrativa, che può contribuire ad esempio a ottimizzare l’uso dei farmaci a disposizione, ad esempio riducendo la dose o l’intensità del trattamento ed esplorare nuovi algoritmi terapeutici sulla base di farmaci già approvati. È sempre la ricerca indipendente quella che consente di disegnare studi di confronto tra strategie terapeutiche già disponibili – head-to-head; studiare il riposizionamento di farmaci e drug repurposing; ottimizzare dosi, durata e sequenza dei trattamenti. Tutti quesiti clinici che sono attualmente sulle spalle dei ricercatori. Alcuni studi, infatti, «possono entrare in conflitto con gli interessi economici delle aziende, ad esempio quando restringono la selezione dei pazienti o modificano algoritmi terapeutici consolidati» osserva Di Maio. O magari interferiscono «in un campo di sviluppo dove l’azienda vuole puntare ad avere una registrazione».  Tutto questo, va ricordato, ha delle conseguenze molto pratiche, perché sulla base delle evidenze scientifiche raccolte si disegnano poi le linee guida cliniche. Un altro aspetto da considerare qui è quello relativo a chi si deve far carico del costo dei farmaci, ad esempio in dose ridotta o in combinazione, nelle sperimentazioni indipendenti.

Ancora oggi, gli investigator-initiated trials, studi clinici ideati, progettati e condotti da ricercatori e istituzioni accademiche, restano una realtà marginale. Secondo alcuni, inoltre, questi trial possono anche essere sostenuti economicamente da uno sponsor, purché il promotore sia un ente accademico; il ricercatore mantenga il controllo sul protocollo; i risultati appartengano allo sperimentatore e non esistano accordi che limitino la pubblicazione o l’uso dei dati. Per Di Maio è comunque necessario migliorare la qualità della ricerca sponsorizzata, valorizzando il contributo critico dei clinici, oltre che investire maggiormente negli studi indipendenti. La domanda che guida questi ultimi non è tanto “questo nuovo farmaco funziona più del placebo?”, quanto “qual è la migliore strategia terapeutica per questo paziente?”. Rispondendo alle critiche sull’eccessiva accondiscendenza della comunità medica verso l’industria, invece di fare ricerca utile per il servizio sanitario, Di Maio torna a dire che talvolta le osservazioni dei clinici e delle autorità regolatorie non vengono recepite. «Se ciò accade, viene da chiedersi quanto il protocollo sia realmente condiviso con la comunità scientifica e orientato ai quesiti più rilevanti», afferma. A molti ricercatori è capitato di rifiutare il coinvolgimento in alcuni studi, che poi «partono comunque altrove dove gli standard sono diversi. Serve un ragionamento globale, non a livello dei singoli». Gli studi registrativi seguono tutti le stesse regole, anche perché sono internazionali multicentrici. Come regolare al meglio questo processo e anche negli studi profit dare al ricercatore il potere decisionale su aspetti rilevanti rimane quindi una questione cruciale.

Per alcuni pazienti, la partecipazione a uno studio clinico rappresenta l’unica possibilità di accedere a una terapia e di migliorare le proprie condizioni di salute e la qualità della vita. «Esiste un problema di partecipazione ai trial clinici legato alle forti disomogeneità territoriali nella presenza di centri specialistici dove ci sono sperimentazioni attive. Avere accesso a un farmaco innovativo può davvero cambiare la vita» osserva Valeria Fava, responsabile Coordinamento Politiche della Salute di Cittadinanzattiva. «Naturalmente, il cittadino deve essere libero di valutare attentamente la partecipazione, attraverso un consenso informato chiaro, comprensibile e ben costruito. Inoltre, gli studi dovrebbero rispondere a quesiti clinici importanti per i pazienti, dal momento che su di loro ricadranno le conseguenze delle decisioni terapeutiche. Le associazioni dei pazienti e i rappresentanti della società civile dovrebbero poter contribuire alla definizione delle priorità, nella decisione su quali problemi lavorare e quali obiettivi perseguire. Questo coinvolgimento dovrebbe essere previsto in modo strutturato».

Foto del National Cancer Institute su Unsplash